رگ زایی

مهندسی بافت شامل جایگزینی بافت بیمار، آسیب دیده و یا ناقص از بدن با یک جایگزین نظیر بافت های مهندسی شده می باشد که از نظر بیولوژیکی سازگار با بدن می باشند. زیست سازگاری داربست قرارداده شده در بدن برای مهندسی بافت مورد نظر، به توانایی کارکرد این ماده نسبت داده می شود که فعالیت سلولی مناسب را فراهم می آورد. این فعالیتها شامل سیستمهای سیگنالی مکانیکی و مولکولی مناسب می باشد. به گونه ای که هیچ تأثیری نامطلوبی بر آن سلول ها نداشته باشد.

رگ های جدید در بیومتریالها بوسیله رگ های موجود در بافتهای میزبان بافت جدید بوجود می آیند،که به این فرآیند رگ زایی می گویند. رشد سریع رگ های خونی لازمه زنده ماندن ماده قرار داده شده در بدن و سلول ها می باشد، بنابراین بیومتریال ها باید با بدن زیست سازگار بوده و رگ زایی را جهت انتقال اکسیژن و مواد غذایی برای رشد سلول ها و همچنان انتقال مواد زاید از سلول ها به خارج تقویت نمایند.

دانلود نسخه PDF مقاله  / شامل مطالب اختصاصی (ویژه کاربران اختصاصی – برای دریافت کدقفل فایل از پنل عضویت سایت تیکت ارسال نمایید ) 

در این مقاله خواهید خواند:

• رگزایی چیست؟
• انواع رگزایی

رگزایی چیست؟

به تشکیل رگ های خونی جدید از رگهای موجود رگ زایی مي گويند. رگزایی فرایندی فیزیولوژیک است که تحت كنترل انواع خاصی از مواد شیمیایی تولیدی بدن است. بعضی از این مواد شیمیایی سلول ها راتحریک می کنند تا رگ های خونی آسیب دیده را ترمیم کنند یا رگ های جدیدی را به وجود آورند. مواد شیمیایی دیگر که به آنها بازدارنده های رگ زایی می گویند این فرایند را متوقف می کنند.

رگ زایی یک فرآیند طبیعی و حیاتی برای رشد و بهبود در درمان زخم در ترمیم بافت می باشد. با این حال مبنای تغییر شکل تومورها از حالت خفته به بدخیم به واسطه همین فرآیند است. که این امرباعث استفاده از بازدارنده های رگ زایی می شود. تشخیص فاکتور رگ زایی که از تومور بدست می آید، و ساخت این فاکتور برای اولین بار در سال 1968 توسط Shubik و Greenblatt انجام شد.

انواع رگزایی Sprouting Angiogenesis

این نوع رگ زایی اولین نوع شناخته شده رگ زایی می باشد.درمرحله اول، فاکتورهای رشد رگزایی،رسپتورهای موجود در رگ های خونی را فعال می کنند. در مرحله دوم، سلول های اندوتلیال فعال شده، شروع به آزادسازی آنزیمهای پروتئازی آنزیم های تخریب کننده پروتئین می کنند. این آنزیم ها غشاهای زیرین را تخریب کرده تابه سلول های اپیتلیال بافت همبند سطح خارجی رگ همانطور که در شکل مشخص شده است اجازه فرار از دیواره های سلول های اصلی را بدهد. سپس سلول های اپیتلیال در زمینه اطراف تکثیرشده و تشکیل جوانه های جامدی از رگ های کناری را می دهند.
این رگ زایی با سرعت چند میلی متر در روز پیشروی می کند و امکان ایجاد رگ های جدید را فراهم می آورد.

Intus Susceptive Angiogenesis
نیز شناخته می شود،برای splitting angiogenesis که به نام اولین بار در موش تازه متولد شده مشاهده شد. در این نوع تشکیل رگ، دیواره های مویرگ در حفره درون سلولی جهت تقسیم یک سلولبه دو سلول پیشروی می کند.

که این نوع رگ زایی چهار فاز دارد.

در فاز اول، دو دیواره مختلف مویرگ در تماس با یکدیگر قرار می گیرند.

در فاز دوم، محل اتصال سلول های اندوتلیال دوباره سازماندهی شده ورگ های دو جداره سوراخ شده و اجازه عبور فاکتورهای رشد و سلول ها را در داخل حفره سلولی می دهند.

در مرحله بعد، یک هسته مابین دو)pericyts( رگ در ناحیه تماس آن دو تشکیل شده و با پری سایتپر می شود. این سلول ها شروع )myofibroblast( و مایوفیبروبلاست برای ECM به ایجاد فیبرهای کلاژنی در داخل هسته برای تشکلیاین نوع رگزایی بسیار مهم می باشد. زیرا در واقع ساماندهی مجدد ر گهای موجود می باشد. این نوع رگزایی اجازه افزایش مویر گها را بدون افزایش سلولهای اندوتلیال را می دهد. این نوع رگزایی به خصوص در دوران رشدجنین که منابع کافی برای تشکیل ر گهای میکرو با سلولهای جدید هر مرتبه. که رگها پیشرفت می کنند، وجود ندارد، بسیار حائز اهمیت می باشد.

کاربرد رگزایی در درمان بیماری ها

رگ زایی همچنین ممکن است به عنوان عاملی برای مبارزه بابیماری های در نظر گرفته شود. کاربرد مواد خاصی که ممکن است از رگزایی جلوگیری نموده و یا باعث القا رگ زایی شود، در بدن به مبارزه با بیماریها کمک می کند.

غیاب رگ های خونی در اصلاح بافت ممکن است از اصلاح آن و یا برخی عملکردهای آن جلوگیری نماید. باتوجه به کاربرد پزشکی رگزایی،می توان آن را در دو گروه قرار داد:-

• درمان به وسیله جلوگیری از رگزایی- anti-angiogenesis
• درمان به وسیله ترغیب رگ زایی – pro-angiogenesis
•  جلوگیری از رگزایی – آنتی ژنسیس

برای مبارزه با سرطان، که به فقدان اکسیژن و مواد غذایی برای جلوگیری از تکثیر نیاز است،کاربرد دارد. ر گزایی نقش مهمی در گسترش و رشد سرطان دارد.رگ های خونی جدید سلو لهای سرطانی را با اکسیژن و مواد غذایی تغذیه می کنند و امکان رشد سلول هاي سرطاني، تهاجم به بافت مجاور،
گسترش به قسمتهای دیگر بدن و تشکیل کلون یهای جدیدی ازسلول های سرطانی را فراهم می آورند.از آنجا که تومو رها بدون تشکیل رگ های جدید خونی امکان گسترش و رشد ندارند، دانشمندان تلاش می کنند روشی را برای متوقف کردن رگ زایی پیدا کنند. آنها بازدارنده های رگ زایی طبیعی و مصنوعی را کهبه آنها مواد ضدرگ زایی نیز می گویند مطالعه می کنند و امید دارند که این مواد شیمیایی بتوانند با متوقف کردن تشکیل رگ های خونی جدیداز رشد سرطان جلوگیری کنند یا سرعت رشد آن را کاهش دهند. از طرف دیگر ترغیب رگ زایی در درمان بیماری های قلب و عروق،که عامل اصلی مرگ و میر در دنیای غرب می باشد، به کار برده می شود. یکی از اولین روش های کاربرد رگزایی استفاده از فاکتور رشدcoronary artery( فیبروبلاست برای درمان بیماری عروق کرونر است

disease محرک های رگزایی یکی از مشکلات اصلی در مهندسی بافت، رگ زایی در سازه های مهندسی شده می باشد،که معمولا برای رگ زایی کامل چندین هفتهزمان مورد نیاز می باشد.رگ زایی در بسیاری از بیماری هااز جمله نقصان خون در قلب و همچنین زخم های دیابتیک بسیارپراهمیت می باشد. نقصان در ترمیم زخم در زخمهای دیابتیک به علت محدودیت اکسیژن و غذارسانی به سلولها و انتقال ناقص مواد زاید ازسلول ها بوجود می آید.

به کارگیری رگ زایی باعث می شود که بهبودزخم بهتر صورت گیرد.جهت افزایش رگ زایی در بافت مهندسی شده، راهکارهای زیادی به کاربرده شده است. به عنوان مثال، اندازه تخلخل در داربست متفاوت بوده که اندازه بهینه آن برای چسبندگی سلولی و مهاجرت سلولها تقریبا 100 میکرومتر می باشد. البته این میزان برای سلولهای هر بافتی متفاوت است. به علاوه، در داربست پل یاسترپوشش داده شده با ژلاتین سلول های اندوتلیال و فیبروبلاست ها،جهت به راه اندازیبه کار برده می شود هم چنین ثابت شده in vitro رگ زایی در in که گلیکوآمینوگلیکان و فاکتورهای رشد باعث ترغیب رگ زایی درمی شود  با این حال، همچنان حدود 4 هفته برای پیشرفت vivo رگ زایی کافی، وقت مورد نیاز است.رگ زایی یک فرایند چند فاکتوری می باشد که با اثر متقابلی که این فاکتورها بر یکدیگر دارند تنظیم می شود.

یکی از محرکهای مهم درکه بر vascular endothelial growth factor) VFGF) رگزایی اثر می کند.

این فاکتور رشد، سلول ها را )VFGF)VEGFR رسپتورهایMatrix MetalloPrptease:( تحریک به تولید ماتریس متالوپروتئازمی کند که باعث تخریب زیرلایه غشای سلول ها و همچنین )MMP می شود. درنتیجه، سلول های اندوتلیال تکثیر یافته و شروع به ECMتکثیر شده )pericytes( تقسیم شدن می کنند.به دنبال آن، پریسایتو به شاخه جدید مهاجرت کرده و باعث القای بلوغ، با تشکیل تک لایه به تنهایی VFGF سلولی در اطراف شاخه جدید می شود] 9و 10 بیاندر نمونه های حیوانی سبب رگ زایی می شود، اما گاهی نشان داده شده که رگ های خونی جدید ممکن است نشتی کند و یا باعث التهاب شود فاکتور رشد دیگری که برای خاصیت ر گزایی خود شناخته شدهFibroblast Growth Factor2 ، است، فاکتور رشد فیبروبلاست 2می باشد.

این فاکتور رشد سلول های اندوتلیال را تحریک به تولیدمی نماید. VEGF و همچنین افزایش بیان گیرنده VEGF وMMPs همچنین مهاجرت سلول های اندوتلیال، جذب پری سایت و نفوذ FGF2 زمینه را افزایش می دهند. با اضافه نمودن این فاکتور رشد، به لاله گوش یک نمونه خرگوش، مقداری خونریزی را نشان داد و رگ زایی. کامل در حدود 3 هفته به طول انجامید واضح است که به کارگیری تنها یک فاکتور رشد برای ایجادرگ های خونی کامل رشد کرده کافی نمی باشد.

پژوهشهای زیادی درجهت بکارگیری چند فاکتور رشد با هم انجام شده است. سلول هایبه حیات خود ادامه می دهند، FGF و یا 2 VEGF سرطانی، به وسیلهکه به هر دوی این دو فاکتورها برای تشکیل رگ های خونی نیاز است. تأثیرات به کارگیریاین دو فاکتور با یکدیگر در یک خرگوش دچار کم خونی، نشان دهنده دانسیته بالای مویرگ های تشکیل شده نسبت به به کارگیری هرکدام از این دو فاکتور به تنهایی می باشد.

به طور خلاصه محرکهایی که در رگ زایی کاربرد دارند در جدول بالامعرفی و دسته بندی شده اند.جم عبندی به طور کلی می توانموارد گفته شده در خصوص ر گزایی در مهندسی بافت و شرایط لازم برای فراهم آوردن زیست سازگاری مناسب و همچنین بستر مناسب برای رگزایی را این گونه بیان نمود:
– داربست حمایت کننده برای بافت مهندسی شده باید با رشد سلول و شکل )Endothelial Progenitor Cell( پیش سازاندوتلیال گیری رگهاسازگار باشد. داربست می تواند با موادی که اجازه رشد و چسبندگی به سلول های اندوتلیال می دهنداز قبیل کلاژن، فیبرونکتین،لامینین و غیره پوشیده شود.- داربست باید درجه بالایی از تخلخل را داشته باشد تا اجازه نفوذ رگهای خونی را به درون پیوند بدهد.- فاکتورهای رشد رگ زایی برای تکثیر سلول های پیش ساز اندوتلیال و شکل گیری رگ های خونی مورد نیاز می باشند.

بنابراین استفاده از منبعی از یک فاکتور رگ زایی که به طور آهسته به درون بافت مهندسی شدهرها می شود، باعث افزایش رشد رگ های جدید از شبکه رگی میزبان به درون بافت پیوند شده خواهد شد. همچنین سلولهایی که درون بافت مهندسی شده هستند می توانند دچار تغییر ژنتیکی شده، به طوریکه خودشان فاکتور رگ زایی ترشح کنند. ترشح فاکتورهای رگزایی ازداربست مهندسی شده می تواند سلول پیش سازاندوتلیال را از دستگاه گردش خون میزبان به ناحیه پیوند شده جذب نموده و رگ زایی بافت پیوند شده را تحریک نمایند.- به منظور افزایش رگ زایی بافت مهندسی شده، انواع مختلفی ازسلول های بنیادی می توانند مورد استفاده قرار بگیرند.

این سلول ها تشکیل داده و in vitro رگ هایی را در درون بافت مهندسی شده درمتصل شوند. in vivo م یتوانندبه شبکه رگی میزبان در- فرآیند رگ زایی در بافت مهندسی شده باید قابل کنترل باشد. تولید ممکن است VAGF دائمی بیش از حد فاکتورهای رگ زایی از قبیل منجر به تشکیل رگ های خونی غیرعملکردی و بدشکل شود. تشکیل رگ های جدید باید با تکوین عادی ر گزایی در دوران جنینی و پس ازآن مطابقت داشته باشد. ترکیب غلظتها و دوره های زمانی گوناگون برای فاکتورهای رگ زایی مختلف توصیه می شود.

نویسنده: زینب نعمت اللهی کارشناسی ارشد مهندسی بافت، دانشکده مهندسی پزشکی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر

منابع بیشتر مطالعه برای شما: